Qualsiasi forma di cancro deriva dalla proliferazione incontrollata di cellule maligne. Il cancro è attualmente la principale causa di morte nel mondo. Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization, WHO), nel 2030 ci saranno 21 milioni di nuovi casi di cancro e circa 13 milioni di morti cancro-correlate.
Per questa ragione, la ricerca sul cancro rappresenta una delle Mission areas del programma per la ricerca e l’innovazione 2021-2027 (Horizon Europe Programme for Research and Innovation 2021-2027) dell’Unione Europea. Lo scopo è promuovere strategie per la prevenzione primaria, per la diagnosi precoce e per la cura delle malattie oncologiche.
Il tumore del colon-retto
Il tumore del colon-retto (Colorectal Cancer, CRC) è il tumore maligno più diffuso (1,2 milioni di nuovi casi al mondo e 600.000 morti all’anno) e rappresenta la terza causa di morte tra le malattie oncologiche. L’eziologia di questo tumore non è ancora ben conosciuta. La sua crescente incidenza nelle ultime decadi può essere spiegata con l’invecchiamento della popolazione, con l’alimentazione e con una serie di variazioni che occorrono a livello genetico ed epigenetico.
Nel 75% dei casi, i tumori del colon-retto sono definiti sporadici: non dipendono dalla familiarità (che presuppone una base genetica predisponente), ma sono legati all’alimentazione e allo stile di vita (sedentarietà, eccessivo consumo di grassi saturi e zuccheri semplici, tabagismo…).
Si pensa, inoltre, che la malattia infiammatoria dell’intestino (Inflammatory Bowel Disease, IBD) possa agire come fattore di rischio per l’insorgenza del tumore del colon-retto, e possa favorirne la diffusione metastatica. L’IBD è una condizione caratterizzata da infiammazione cronica, alterazione della mucosa ed eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno (Reactive Oxygen Species, ROS).
Negli ultimi decenni si sta studiando sempre più il ruolo del microbiota intestinale nel favorire l’insorgenza di queste patologie.
Il microbiota intestinale, tra salute e malattia
Il microbiota intestinale si compone di oltre 100.000 miliardi di microrganismi, che comprendono batteri, funghi, virus, protozoi ed archea. Tra questi, i batteri rappresentano la maggior parte. Con il termine di microbioma si indica l’insieme dei genomi batterici.
Questa complessità di informazioni agisce all’interno del nostro organismo come se si trattasse di un vero e proprio organo, capace di condizionare la nostra fisiologia. Tra le varie funzioni svolte dall’organo microbiota vi è quella di contribuire alla metabolizzazione di nutrienti e sostanze xenobiotiche (quali farmaci, oligo e polisaccaridi…). L’altra importante funzione è modulare l’attività del nostro sistema immunitario.
I batteri riescono a svolgere parte di queste funzioni attraverso la produzione degli acidi grassi a catena corta (Short Chain Fatty Acids, o SCFA). Il butirrato, uno degli SCFA, svolge un importante ruolo anti-infiammatorio e anti-neoplastico, grazie al controllo dell’espressione genica.
Diverse patologie intestinali sono state collegate a un’alterazione quali-quantitativa del consorzio microbico: una condizione ormai nota come disbiosi.
Per quanto riguarda, nello specifico, il carcinoma del colon-retto, l’interesse dei ricercatori si concentra non solo sullo studio del microbiota fecale colonico, ma anche sul microbiota del cavo orale. Questa linea di ricerca è nata quando i ricercatori hanno trovato, nel materiale bioptico delle lesioni neoplastiche intestinali, un’alta concentrazione di batteri che normalmente albergano nella bocca.
Tumore del colon-retto e microbiota
Come tutte le patologie oncologiche, anche il tumore del colon-retto va inteso come una condizione che dipende da più fattori (patologia multifattoriale). La dieta gioca un ruolo importante: può essere essa stessa causa di disbiosi, ma può anche svolgere un ruolo protettivo, se ricca di polifenoli (metaboliti secondari presenti in frutta e verdura) che contrastano gli effetti nefasti dei radicali liberi.
Il microbiota del cavo orale: chi lo abita
Per via della sua comunicazione con l’ambiente esterno, la cavità orale alberga uno dei più complicati ecosistemi presenti nel nostro corpo. Fin qui sono stati identificati 770 taxa batterici. La maggior parte di questi appartiene a cinque phyla principali:
- Firmicutes (generi Gemella, Granulicatella, Streptococcus e Veillonella).
- Bacteroidetes (soprattutto il genere Prevotella).
- Proteobacteria (generi Neisseria e Haemophilus).
- Actinobacteria (generi Corynebacterium, Rothia e Actinomyces).
- Fusobacteria (genere Fusobacterium).
Il ruolo di questi batteri include la digestione degli alimenti, il mantenimento dell’omeostasi, il controllo della crescita dei potenziali patogeni (patobionti) e la modulazione delle risposte del sistema immunitario. Attraverso queste azioni, contribuiscono al benessere dell’intero organismo.
Come cambia il microbiota lungo il tubo digerente
Via via che si procede in senso aborale, l’ambiente cambia, e cambia anche la flora batterica residente. Così, ad esempio, i batteri in grado di resistere al basso pH gastrico appartengono ai phyla Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes (in particolare Streptococcus) e Proteobacteria. L’Helicobacter pylori, per citare un esempio noto, appartiene proprio a quest’ultimo phylum.
Più giù, a livello del piccolo intestino, le condizioni ambientali non sono particolarmente favorevoli alla crescita batterica, principalmente per l’alta concentrazione di acidi biliari. Nel grosso intestino, invece, il pH è neutro o lievemente acido e il tempo di transito è relativamente lento: condizioni che favoriscono l’impianto della più ampia popolazione microbica dell’organismo intero.
Qui sono massimamente rappresentati i batteri dei phyla Firmicutes (Clostridium, Enterococcus, Lactobacillus, Ruminococcus) e Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella), che insieme rappresentano il 95% di tutti i batteri presenti. I phyla minoritari — Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria e Verrucomicrobia — coprono il restante 5%.
Un microbiota sano controlla la proliferazione e la differenziazione dell’epitelio intestinale. Rende possibile la fermentazione delle fibre intestinali (i carboidrati indigeribili). Svolge funzioni protettive, tenendo a bada i potenziali patogeni. Nutre l’intestino grazie alla produzione di acido butirrico.
Il legame tra Fusobacterium e tumore del colon-retto
Fin qui, l’evidenza scientifica ha dimostrato che un microbiota del cavo orale ricco di Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas (P. gingivalis), Peptostreptococcus, Prevotella e Parvimonas si associa a una maggiore incidenza di malattie del parodonto e di tumore del colon-retto [1]. I due patogeni pro-infiammatori più noti sono Fusobacterium nucleatum e Porphyromonas spp. (P. asaccharolytica e P. gingivalis) [1]. Mentre questi patogeni tendono a prevalere, si nota una ridotta abbondanza di Firmicutes e Bacteroidetes [1].
La riduzione dell’alfa diversità, unitamente al sovraccrescere del Fusobacterium, è ormai considerata un potente indicatore di suscettibilità a sviluppare il carcinoma del colon-retto [1]. Nei soggetti che sviluppano questo tipo di tumore, la presenza di Fusobacterium è un indicatore di prognosi peggiore [1]. Alcuni autori hanno proposto di utilizzare questo batterio come un biomarker non invasivo nello screening del tumore del colon-retto [1].
Poiché il Fusobacterium presente nelle lesioni tumorali è lo stesso che si rintraccia nella saliva dei pazienti, si è ipotizzata la possibilità di una disbiosi intestinale di origine orale (orally driven intestinal dysbiosis) [1]. I batteri provenienti dal cavo orale possono arrivare a livello intestinale in due modi: attraverso la deglutizione continua di saliva, oppure per via ematica (batteriemia). In questo secondo caso, passano attraverso le soluzioni di continuo che si creano sul colletto gengivale infiammato, tipiche della parodontopatia. In caso di malattia del parodonto, la vascolatura locale va incontro a dilatazione e proliferazione, com’è tipico di tutte le condizioni infiammatorie.
I batteri del cavo orale, una volta giunti nel colon, tendono a degradare le mucine del doppio strato mucoso, perché dotati di enzimi saccarolitici e proteolitici. Il doppio strato mucoso è parte della barriera intestinale. In virtù della loro dotazione enzimatica, i batteri del cavo orale riescono a infiltrarsi nello strato più interno del muco intestinale. Una volta a contatto con l’epitelio, distruggono le giunzioni serrate, causando una sindrome dell’intestino permeabile (Leaky Gut Syndrome).
Riferimento bibliografico
- Rezasoltani S, Aghdaei HA, Jasemi S, Gazouli M, Dovrolis N, Sadeghi A, Schlüter H, Zali MR, Sechi LA, Feizabadi MM. Oral Microbiota as Novel Biomarkers for Colorectal Cancer Screening. Cancers (Basel). 2022;15(1):192. https://doi.org/10.3390/cancers15010192
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