Il vero obiettivo è la prevenzione primaria
Qualsiasi forma di cancro deriva dalla proliferazione incontrollata di cellule maligne. Il cancro è attualmente la principale causa di morte nel mondo. Secondo le stime della Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization – WHO) nel 2030 ci saranno 21 milioni di nuovi casi di cancro e circa 13 milioni di morti cancro-correlate.
Per questa ragione la ricerca sul cancro rappresenta una delle Mission areas del programma per la ricerca e l’innovazione 2021-2027 (Horizon Europe Programme for Research and Innovation 2021–2027) dell’Unione Europea. Lo scopo è quello di promuovere strategie per la prevenzione primaria, per la diagnosi precoce e per la cura delle malattie oncologiche.
Il tumore del colon retto
Il tumore del colon retto (Colorectal Cancer, CRC) è il tumore maligno più diffuso (1,2 milioni di nuovi casi al mondo e 600.000 morti all’anno) e rappresenta la terza causa di morte tra le malattie oncologiche. L’eziologia di questo tumore non è ancora ben conosciuta. La sua crescente incidenza nelle ultime decadi può essere spiegata con l’invecchiamento della popolazione, con l’alimentazione e con una serie di variazioni che occorrono a livello genetico ed epigenetico. Nel 75% dei casi i tumori del colon retto vengono definiti sporadici, essendo svincolati dalla familiarità (che presuppone una base genetica predisponente) ed essendo invece legati all’alimentazione e allo stile di vita (sedentarietà, eccessivo consumo di grassi saturi e di zuccheri semplici, tabagismo…). Si pensa, inoltre, che la malattia infiammatoria dell’intestino (Inflammatory Bowel Disease, IBD), condizione caratterizzata dall’infiammazione cronica, dall’alterazione della mucosa e dall’eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno (Reactive Oxygen Species, ROS), possa agire come fattore di rischio per l’insorgenza del tumore del colon retto e possa favorirne la diffusione metastatica. Negli ultimi decenni si sta studiando sempre più il ruolo del microbiota intestinale nel favorire l’insorgenza di queste patologie.
Il microbiota intestinale, tra salute e malattia
Il microbiota intestinale si compone di oltre 100.000 bilioni di microrganismi che comprendono batteri, funghi, virus, protozoi ed archea. Tra questi i batteri rappresentano la maggior parte. Con il termine di microbioma si indica l’insieme dei genomi batterici. Questa complessità di informazioni agisce all’interno del nostro organismo come se si trattasse di un vero e proprio organo capace di condizionare la nostra fisiologia. Tra le varie funzioni svolte dall’organo microbiota vi è quella di contribuire alla metabolizzazione di nutrienti e sostanze xenobiotiche (quali farmaci, oligo e polisaccaridi…). L’altra importante funzione è quella di modulare l’attività del nostro Sistema Immunitario.
I batteri riescono a svolgere parte di queste funzioni attraverso la produzione degli acidi grassi a catena corta (Short Chain Fatty Acids). Il butirrato, uno degli SCFAs, svolge un importante ruolo anti-infiammatorio e anti-neoplastico grazie al controllo dell’espressione genica.
Diverse patologie intestinali sono state messe in correlazione con l’alterazione quali-quantitativa a carico del consorzio microbico, condizione questa ormai nota con il termine di disbiosi.
Per quanto riguarda nello specifico il carcinoma del colon retto l’interesse dei ricercatori si concentra non solo sullo studio del microbiota fecale colonico ma anche sul microbiota del cavo orale. Questa linea di ricerca è stata avviata da quando nel materiale bioptico proveniente dalle lesioni neoplastiche intestinali è stata trovata un’alta concentrazione di batteri che normalmente albergano nella bocca.
Tumore del colon retto e microbiota
Come tutte le patologie oncologiche anche il tumore del colon retto è da intendersi come una condizione che dipende da più fattori (patologia multifattoriale). La dieta gioca un ruolo importante perché può essere essa stessa causa di disbiosi, perché può svolgere un ruolo protettivo nel caso in cui sia ricca di polifenoli (metaboliti secondari presenti in frutta e verdura) che contrastano gli effetti nefasti dei radicali liberi.
Per via della sua comunicazione con l’ambiente esterno la cavità orale alberga uno dei più complicati ecosistemi presenti nel nostro corpo. Fin qui sono stati indentificati 770 taxa batterici. La gran parte di questi appartengono al Phylum Firmicutes, generi
- Gemella,
- Granulicatella,
- Streptococcus
- e Veillonella
al Phylum Bacteroidetes, principalmente Prevotella
al Phylum Proteobacteria, generi
- Neisseria
- e Haemophilus
al Phylum Actinobacteria, generi
- Corynebacterium,
- Rothia,
- Actinomyces
e al Phylum Fusobacteria, genere Fusobacterium.
Il ruolo di questi batteri include la digestione degli alimenti, il mantenimento dell’omeostasi, il controllo della crescita dei potenziali patogeni (patobionti), la modulazione delle risposte messe in campo dal Sistema Immunitario, e attraverso queste azioni il benessere dell’intero organismo.
Via via che si procede in senso aborale l’ambiente cambia e cambia anche la flora batterica residente. Così ad esempio i batteri in grado di resistere al basso pH gastrico sono quelli appartenenti ai Phyla Actinobateria, Bacteroidetes, Firmicutes (Streptococcus) e Proteobacteria (Helicobacter pylori appartiene a questo Phylum). Più giù, a livello del piccolo intestino, le condizioni ambientali non sono particolarmente favorevoli alla crescita batterica principalmente per l’alta concentrazione in acidi biliari. Nel grosso intestino il pH è neutro o lievemente acido, il tempo di transito è relativamente lento e questo favorisce l’impianto della più ampia popolazione microbica dell’organismo intero. Sono massimamente rappresentati i batteri che afferiscono al Phylum Firmicutes (Clostridium, Enterococcus, Lactobacillus, Ruminococcus) e al Phylum Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella) che assieme rendono conto del 95% di tutti i batteri presenti. Phylum minoritari sono Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria e Verrucomicrobia che coprono il restante 5%.
Un microbiota sano provvede a controllare la proliferazione e la differenziazione dell’epitelio intestinale, rende possibile la fermentazione delle fibre intestinali (carboidrati indigeribili), svolge funzioni protettive tenendo a bada i potenziali patogeni, nutre l’intestino grazie alla produzione di acido butirrico.
Fin qui l’evidenza scientifica ha dimostrato che un microbiota del cavo orale in cui siano fortemente rappresentati Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas (P. gingivalis), Peptostreptococcus, Prevotella, Parvimonas, si associa ad una maggiore incidenza di malattie del parodonto e di tumore del colon retto. I due patogeni pro-infiammatori più noti sono Fusobacterium nucleatum e Porphyromonas spp (P. asaccharolytica e P. gingivalis). Mentre questi patogeni tendono a prevalere si nota una ridotta abbondanza di Firmicutes e Bacteroidetes. La riduzione dell’alfa diversità unitamente al sovraccrescere del Fusobacterium sono ormai considerati come potenti indicatori di suscettibilità a sviluppare il carcinoma del colon retto. Nei soggetti che sviluppano questo tipo di tumore la presenza di Fusobacterium è un indicatore di prognosi peggiore. Alcuni Autori hanno proposto di utilizzare questo batterio come un biomarker non-invasivo nello screening del tumore del colon-retto. Poiché il Fusobacterium presente nelle lesioni tumorali è lo stesso che si rintraccia nella saliva dei pazienti si è ipotizzata la possibilità di andare incontro ad una disbiosi intestinale di genesi orale (orally driven intestinal dysbiosis). Si può immaginare che i batteri provenienti dal cavo orale possano arrivare a livello intestinale a seguito della deglutizione continua di saliva oppure possano diffondere per via ematica (batteriemia) una volta passati attraverso le soluzioni di continuo che vengono a crearsi sul colletto gengivale infiammato com’è tipico della parodontopatia. In caso di malattia del parodonto la vascolatura locale va incontro a dilatazione e proliferazione com’è tipico di tutte le condizioni infiammatorie. I batteri del cavo orale una volta giunti nel colon tendono a degradare le mucine del doppio strato mucose essendo dotati di enzimi saccarolitici e proteolitici. Il doppio strato mucoso è parte della barriera intestinale. In virtù della loro dotazione enzimatica i batteri del cavo orale riescono ad infiltrarsi nello strato più interno del muco intestinale e, una volta a contatto con l’epitelio, distruggono le giunzioni serrate dando come esito una sindrome dell’intestino permeabile (Leaky Gut Syndrome).
Riferimento bibliografico
Rezasoltani S, Aghdaei HA, Jasemi S, Gazouli M, Dovrolis N, Sadeghi A, Schlüter H, Zali MR, Sechi LA, Feizabadi MM. Oral Microbiota as Novel Biomarkers for Colorectal Cancer Screening. Cancers (Basel). 2022 Dec 28;15(1):192. doi: 10.3390/cancers15010192. PMID: 36612188; PMCID: PMC9818409.
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