Obesità e cancro

Grazie agli spettacolari avanzamenti tecnologici in biologia molecolare degli ultimi decenni ora sappiamo che uno dei meccanismi più importanti attraverso cui la restrizione calorica rallenta i processi d’invecchiamento è l’inibizione della insulin/IGF-1/TOR pathway. Ognuna delle nostre cellule possiede un sensore della qualità dei nutrienti (in particolare calorie e proteine) disponibili per la proliferazione e la crescita. Questo sensore molecolare è proprio l’attività della via dell’insulina e dell’IGF-1, due potentissimi fattori di crescita. Abbiamo scoperto che, quando inibiamo l’attività dell’insulina e dell’IGF-1 con la dieta, la genetica o un farmaco chiamato rapamicina tutti gli animali studiati vivono più a lungo e si ammalano molto meno.

Avendo a disposizione tante calorie e proteine, le cellule – quindi l’organismo – proliferano e crescono. Se invece percepiscono che ce ne sono di meno, inibiscono la proliferazione cellulare e crescono più lentamente. Nel primo caso invecchiamo prima, nel secondo invecchiamo meglio.

Il tessuto adiposo ed il microambiente tumorale

La sopravvivenza delle cellule tumorali dipende in modo critico dalle loro interazioni con le cellule sane che si vengono a trovare in prossimità dello stroma tumorale. Queste cellule, che comprendono adipociti, fibroblasti, macrofagi, cellule endoteliali e periciti, sono inglobate in un’unica matrice extracellulare.

In particolare gli adipociti  contribuiscono attivamente alla crescita del tumore e alla sua diffusione metastatica  funzionando come un organo endocrino capace di secernere molecole segnale (adipochine, citochine pro-infiammatorie, fattori pro-angiogenici e costituenti della matrice extracellulare) e svolgendo anche il ruolo di serbatoio di energia da destinare alle cellule tumorali.  Volendo usare una metafora il tessuto adiposo rappresenta a tutti gli effetti il granaio delle cellule tumorali.

L’espansione ipertrofica (per aumento del volume cellulare) ed iperplastica (per aumento del numero di cellule) del tessuto adiposo mostra molte caratteristiche in comune con la crescita dei tumori solidi (caratterizzati da una massa compatta di tessuto e contrapposti ai tumori del sangue – leucemie e linfomi). Ad esempio, l’ipossia (scarsa disponibilità di ossigeno) tumorale è un segno distintivo del cancro ed è associata alla resistenza ai farmaci chemioterapici. D’altro canto nell’obeso la rapida proliferazione cellulare e l’espansione del tessuto adiposo inducono ipossia  che a sua volta innesca un fenomeno di angiogenesi (moltiplicazione dei vasi sanguigni) compensatoria. Così come si osserva nella crescita del tumore, l’ipossia nel tessuto adiposo induce l’espressione del fattore di trascrizione HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor–1α), che a sua volta promuove la fibrosi  a carico delle proteine ​​della matrice extracellulare (vedi collagene) ed il rilascio di citochine pro-infiammatorie (IL-6 e TNF-α).

Gli adipociti associati al cancro

Il tessuto adiposo comprende una popolazione cellulare eterogenea che consiste principalmente di adipociti ma contiene anche varie altre cellule stromali, tra cui le cellule endoteliali, i periciti, i macrofagi e le cellule progenitrici degli adipociti.  Nei tumori della mammella, della prostata, delle ovaie, dello stomaco, del rene e del colon, la crescita e/o la diffusione metastatica sono di norma associati all’esistenza di  “microambienti ricchi di adipociti”.  Per molti di questi tumori il grado di invasione del tessuto adiposo è un indice di aggressività e si associa ad una prognosi infausta. Nell’obesità la presenza di cellule stromali a rapida proliferazione è alla base dei fenomeni di espansione ipertrofica e iperplastica del tessuto adiposo. Sotto la spinta dei fattori di crescita ed in presenza di un surplus energetico gli adipociti pre-esistenti aumentano il loro volume (ipetrofia) mentre i pre-adipociti (presenti nelle frazioni stromali vascolari  o Stromal Vascular Fraction, SVF) si trasformano in adipociti maturi (iperplasia). Iperplasia e ipetrofia adipocitaria giustificano il fatto che la nostra specie possa ingrassare fino a raggiungere pesi prossimi al quintale.

Data la similitudine tra le modalità di espansione del tessuto adiposo e quelle di un clone neoplastico, è plausibile che progenitori adipocitari multi-potenti presenti nello stroma vascolare possano contribuire allo sviluppo e alla progressione del cancro. Gli adipociti associati al cancro (Cancer-Associated Adipocytes, CAA) subiscono notevoli alterazioni morfologiche e funzionali durante la progressione della neoplasia. In presenza di un fronte invasivo del tumore, i CAA  liberano il loro contenuto in trigliceridi e acquisiscono un fenotipo simile a quello dei  fibroblasti. Questo cambiamento fenotipico è accompagnato dalla perdita di espressione dei marcatori di differenziazione terminale degli adipociti quali l’adiponectina, la leptina e la proteina legante gli acidi grassi e dall’aumentata secrezione di citochine pro-infiammatorie come l’IL-6 e il PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor–1 ).

In esperimenti in vitro nei quali viene impedito il contatto diretto tra adipociti e cellule tumorali, si dimostra che queste ultime sono in grado, attraverso una serie di segnali paracrini, di favorire il rilascio di acidi grassi liberi ​ da parte degli adipociti (lipolisi).  Dunque il tessuto ricco di adipociti che circonda le cellule tumorali offre una riserva di lipidi facilmente accessibile. Su questa base si può ipotizzare che la transizione fenotipica verso i CAA probabilmente riflette l’elevato fabbisogno energetico delle cellule tumorali.

Le cellule tumorali possono utilizzare gli acidi grassi liberi come fonte di combustibile, in particolare se facciamo riferimento alle ripetizioni metastatiche che approdano nella cavità addominale dove l’accesso agli adipociti è più facile che mai.  Tuttavia, i meccanismi alla base del cross-talk eterotipico tra cellule tumorali e adipociti devono essere ulteriormente studiati.

Cancer stem cells

Le popolazioni di cellule stromali che guidano la crescita del tumore sono conosciute come Cancer Stem Cells o CSC. Queste cellule sono comunemente isolate dai tumori attraverso una combinazione di marcatori di selezione positivi e negativi. Ad esempio, all’interno di una data formazione tumorale, le cellule staminali del carcinoma mammario si identificano con il sottoinsieme esprimente CD44 + CD22 low .

I CSC sono quindi un obiettivo chiave della terapia. Vari tipi di CSC prolifereranno rapidamente solo in uno specifico microambiente permissivo, indicando il ruolo cruciale degli stimoli ambientali a supporto della crescita e della sopravvivenza del tumore. Negli obesi sono diverse le citochine rilasciate dal tessuto adiposo (vedi IL-6 e IL-8) e capaci di stimolare la crescita e la sopravvivenza delle CSC. Così, ad esempio, il TGF-β  induce la transizione epiteliale-mesenchimale o EMT (con questa espressione si indica il cambiamento morfologico a cui va incontro una cellula, da quando appunto il fenotipo epiteliale passa a quello di una cellula connettivale embrionale). Anche la leptina ha un ruolo chiave nella stimolazione e nel mantenimento di alcune popolazioni di CSC nei modelli di carcinoma mammario.

Clinicamente, gli individui obesi mostrano una maggiore resistenza alla chemioterapia o alla radioterapia rispetto agli individui magri e questo è in parte dovuto all’aumento del numero di CSC presenti nel tessuto adiposo.

Obesity-related inflammation

L’infiammazione cronica, che è esemplificata da elevati livelli circolanti di IL-6 e TNF-α, è associata all’obesità. Un’ampia mole di dati clinici suggerisce che le persone con obesità hanno un rischio elevato di sviluppare diversi tipi di cancro. Molti studi preclinici hanno pertanto focalizzato l’attenzione sull’infiammazione come possibile meccanismo che collega l’obesità all’aumento del carico tumorale.

Cancro al fegato

L’esposizione di topi maschi C57BL/6J a una dieta ricca di grassi (High Fat Diet, HFD) ha provocato un aumento dell’incidenza del carcinoma epato-cellulare (HCC), sebbene questo effetto non sia stato osservato in altri ceppi di topi geneticamente modificati.

Il legame tra obesità e HCC è stato esplorato usando un altro modello murino. A 14 giorni dopo la nascita  è stata iniettata ai topi dietilnitrosamina. Questo ha portato alla formazione di un adenoma epatico a 8 mesi di età. In questi esperimenti, i topi Lepob/ob HFD e leptina-carenti (geneticamente predisposti all’obesità) hanno dimostrato un carico tumorale maggiore rispetto ai topi magri.

Scrive Fontana a proposito di fegato:

Quanto alle disfunzioni epatiche se in passato la più frequente era l’epatopatia alcolica (dovuta all’abuso di alcol), oggi le più diffuse sono da virus dell’epatite B e C e quella “da fegato grasso”, tipica dei pazienti obesi e insulino-resistenti. In questi soggetti obesi, per un dismetabolismo del tessuto adiposo, il grasso si accumula nel fegato. Questo a sua volta nel tempo stimola una risposta immunitaria che porta prima a un’epatite cronica, poi a cirrosi, arrivando a evolvere potenzialmente in cancro cirrosi.

Cancro al colon

Gli individui obesi sono ad aumentato rischio di sviluppare il cancro del colon e questi risultati sono stati confermati nei modelli murini. In particolare, i ratti obesi Zucker, i topi KK-Ay e i topi nutriti con HFD mostrano tutti un’aumentata incidenza di cancro del colon dopo il trattamento con azoximetano rispetto ai controlli. Una scoperta chiave che ha fatto pensare all’infiammazione come causa del cancro del colon è la seguente:  i topi Lepob/ob nutriti con una dieta a base di fagioli avevano un carico tumorale notevolmente inferiore (dopo trattamento con azoximetano) rispetto ai topi Lepob/ob nutriti con una dieta standard. I ricercatori hanno dimostrato che la dieta a base di fagioli si associava a livelli sierici di IL-6 notevolmente più bassi.

Concludo ancora con le parole di Fontana:

Varie altre forme di tumore sono legate a cattive abitudini alimentari – è il caso di quelli del colon, della mammella, della prostata, dell’utero, del pancreas, della cistifellea, dell’esofago, dello stomaco e del rene. In pratica i tumori (fatta eccezione per quello del polmone per cui il fumo è il principale responsabile) hanno a che fare con le consuetudini nutrizionali sbagliate e la carente attività fisica. È quanto oggi ci dice la scienza, dopo decenni di minuziose verifiche sperimentali.

Ed infine un’osservazione… tutti speriamo che la ricerca riesca a trovare la cura per le varie forme di cancro ma intanto conosciamo già come si attua una buona prevenzione di queste malattie. Possiamo evitare di  ammalarci attraverso la giusta alimentazione ed il giusto stile di vita anche quando la genetica non gioca a nostro favore.